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Vielen Dank für eure positiven Rückmeldungen zur Nullnummer :-) Heute besprechen Lothar und Katrin die vielen Vorarbeiten für und Entwicklungen zu dem was wir heute als CRISPR/Cas-System kennen. Viele unerwartete Wendungen, verpasste Chancen, und aufgeworfene Fragen über den Zustand des Systems Wissenschaft an sich pflastern seinen Weg...

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Sendungsnotizen

Literatur

• Angelika Jacobs: Die vergessenen Pioniere
• Jennifer A. Doudna, Emmanuelle Charpentier (2014) The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9 (Science) 10.1126/science.1258096
• Eric S. Lander (2016) The Heroes of CRISPR (Cell) 10.1016/j.cell.2015.12.041
  • Kommentare zu Interessenkonflikten

Entdeckung & Funktionsbeschreibung (früher 1990er bis 2007)

• Francisco Mojica in Alicante: palindromic repeats in entfernt verwandten Archaeen & Bakterien zeigt Wichtigkeit
  • Spacer oft viralen Ursprungs => Hypothese: adaptives Immunsystem
  • Gilles Vergnaud & Alexander Bolotin in Paris ebenso
• Philippe Horvath bei’nem Sauerkrauthersteller: Korrelation der Spacer mit Resistenz von Bakterienstämmen gegenüber Phagen
• Rodolphe Barrangou & Sylvain Moineau bestätigen Immunsystem-Hypothese

Zielfrage & Programmierbarkeit (2008 – 2011)

• John van der Oost in Wageningen: künstliche CRISPR-Elemente gegen Lambda-Phagen => programmierte Immunität = Impfung
  • CRISPR-assoziierte Proteine nutzen crRNAs (Palindrom = Sekundärstruktur) zur Zielfindung
  • Hypothese: Ziel ist DNA
• Luciano Marraffini & Erik Sontheimer in Chicago: keine RNA-Interferenz, da bei explosionsartiger Virusinfektion ineffektiv
  • CRISPR immunisiert auch gegen Plasmide => schneidet DNA
  • Hypothese: programmierbare DNA-Schere & Genomeditierung

molekularer Mechanismus (2008 – 2011)

• Sylvain Moineau: sehr schneller, exakter Doppelstrangschnitt
• Emmanuelle Charpentier (Umeå) & Jörg Vogel (Berlin): dritt-häufigstes Transkript maturiert crRNA & unterstützt Zielfindung => tracrRNA

andere Organismen, in vitro & Optimierung (2011 – 2012)

• Virginijus Siksnys in Vilnius: CRISPR-Locus immunisiert auch in E. coli => Werkzeug im Modellorganismen = populäreres Werkzeug
  • Cas9 ist einziges notwendiges Enzym
  • Aufreinigung mit crRNA & tracrRNA => im Reagenzglas aktiv
  • Reprogrammierung durch künstliche Spacer
  • Paper früher eingereicht, aber von Cell abgelehnt
• Emmanuelle Charpentier & Jennifer Doudna (Berkeley): ebenso & fusionieren RNAs zu einer & vereinfachen deren Erstellung
  • Paper bei Science später eingereicht, aber schneller veröffentlicht
• Nobelpreis: wenn nur 3, dann diese, aber nächster ist auch sehr wichtig
• Feng Zhang (MIT, Boston) Codonoptimierung von Cas9 für Menschen &  Zellkernlokalisierungssignal
  • Multiplexing
  • Mausmodelle für Krankheiten & Prozessscreening
  • Reagenzien über Addgene verteilt
  • seitdem: Editierung ein fast allen Organismengruppen, mehrfache Edits, auch in Keimbahn

Fazit

• seit 1980ern: Meganukleasen, TALENs & Zinkfingernukleasen, aber wegen Anpassung des Proteins auf DNA-Ziel ineffizienter (Schlüssel-Schloss-Prinzip zw. Aminosäuren im Protein & Nukleobasen in DNA => Schlüssel muss stets neu produziert werden)
  • CRISPR/Cas9: Bauanweisung beim Schlüsseldienst einreichen
• Zusammenspiel genetischer Grundlagenforschung, mit forensischem & industriellem Interesse
  • Hypothesen-freie Big-Data-Auswertung: bei Transkript-Sequenzierung (Charpentier & Vogel)
  • öffentliche Datenbanken (Mojica)
  • Verfolgung “untrendiger” Themen, an Orten mit wenig Publicity & durch von junge Wissenschaftler_innen

Nobelpreisaussichten

• Forderungen nach Reformen
• Nobels Testament (1895) bezieht sich auf andere Zeit
• modernes Dilemma: Welche Teams & Mitglieder werden geehrt?
• Anpassung an Realität heutiger Forschung (mehr Spezialgebiete, größere Teams)
• Vorschläge (zusätzlich oder auch):  >3 Personen und/oder Organisationen ehren (Vorbild: Friedensnobelpreis, aber den Wissenschaftskomitees nicht verboten), sowie zusätzliche Disziplinen (siehe Wirtschaft”nobel”preis)
• Lothar Preis: PHS227 – Ein Preis, ein Preis: Physik und die Kunst der Vermittlung

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